pp电子 细胞信号传导途径的详细解释:JAK-STAT途径

日期:2021-02-26 02:18:59 浏览量: 141

介导细胞之间信号转导的信号途径对于发育,细胞分化和体内平衡至关重要。这些途径的疾病通常也与人类恶性肿瘤有关。 JAK(Janus酪氨酸激酶)-STAT(信号转导和转录激活因子)信号通路在进化中具有许多保守功能,包括细胞增殖和血液生成。 JAK属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族,约130kDa凤凰体育 ,由JAK 1、 JAK 2、 JAK3和TYK2(非受体蛋白酪氨酸激酶-2)组成。STATs是潜在的胞质转录因子,其后募集被激活的受体复合物后,它会被激活,已经鉴定出7种STAT蛋白,包括STAT5a和STAT5b(由不同的基因编码)STAT1-6,此外,还鉴定了几种STAT同工型。 JAK-STAT信号似乎是促进细胞间通信的早期适应方法,这种方法与无数种细胞信号事件相关联。调控基因表达的高度适应性配体特异性信号传导途径的开发;此外,JAK-STAT信号传导途径受到大量内部和环境刺激的调节,从而增加细胞或血浆组织反应之城(参考文献1和2)。

jak-stat信号通路

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在机制上,JAK / STAT信号通路相对简单亚博网页版 ,只有几个主要成员。各种配体及其受体(包括细胞因子,激素和生长因子)可以激活JAK / STAT通路。当配体结合时,它可以诱导受体亚基的多聚化,从而诱导细胞内激活。对于一些配体,例如Epo(促红细胞生成素)和GH(生长激素),受体亚基以同二聚体结合,而对于其他配体,例如IFN(干扰素)和IL(白介素),受体亚基是异源多聚体。为了进行信号转导,两个受体亚基的胞质部分必须与JAK酪氨酸激酶结合。配体的结合引起受体分子的多聚化,使得偶联至受体的JAK彼此靠近并通过相互作用的酪氨酸磷酸化而活化。随后,活化的JAK磷酸化其他靶标,包括受体和主要底物STATs。七个哺乳动物STATs在C端具有一个保守的酪氨酸残基,可以被JAK磷酸化。磷酸化的酪氨酸允许STAT通过保守的SH2结构域相互作用,从而使STATs二聚。不同的JAK和STAT被不同的配体激活。例如,诸如GH,Epo和Tpo(血小板生成素)之类的激素通常会刺激JAK2和STAT3和5活化。磷酸化的STATs通过依赖ImportinAlpha-5(也称为核蛋白相互作用子1)和Ran)的机制进入细胞核。一旦进入细胞核jak-stat信号通路,二聚化的STATs将与特定的调控序列结合以激活或抑制靶基因的转录,因此,JAK / STAT级联反应提供了直接的机制,将细胞外信号转化为转录反应。 )通常会激活Ras / Raf / MEK / ERK信号通路,但过度激活时也可以诱导JAK / STAT通路。JAK/ STAT通路最初被发现为细胞因子受体下游的信号级联(参考文献3和4)。

jak-stat信号通路

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细胞因子及其受体是JAK / STAT途径的主要激活因子。 Ifns是一种抗病毒细胞因子,感染病毒后,许多细胞类型均可产生该因子。 Ifns分为I型和II型。 I型Ifns包括Ifn-α,-β华体会 ,-Omega和-Tau,它们都是单体。唯一的II型Ifn是Ifn-γ,它是一个二聚体。 I型和II型Ifns与不同的受体结合,可以激活重叠但截然不同的基因的表达。 Ifn是JAK / STAT通路的重要调节剂。 Ifn-α/β由两个亚基IfnAR1和IfnAR2组成,它们在被Ifn刺激后形成异二聚体。这导致两种JAK激酶:JAK1和TYK2活化,然后使STAT1和STAT2蛋白磷酸化。磷酸化的STATs从受体异二聚体上解离,并与IRF(干扰素调节因子-9)家族成员IRF9 / p48结合)形成主要干扰素基因因子的三聚体,称为ISGF3(干扰素刺激的转录因子-3)复合物。复合物被转运到细胞核并与顺式ISRE(Ifn刺激的反应元件)结合,从而启动多个Ifn诱导型基因的转录。Ifn-γ及其受体结合会引起JAK1和JAK2酪氨酸的酪氨酸磷酸化。磷酸化的STAT1均二聚形成GAF-AAF复合物,该复合物转运至细胞核并与Ifn-γ诱导型基因中存在的大多数GAS元素相互作用(参考文献5和5)。 6)。

除了该途径的主要成员外,还鉴定了一些其他效应蛋白,这些效应蛋白至少参与了部分JAK / STAT信号转导事件。 STAM(信号转导衔接子分子)是具有保守VHS和SH3结构域的衔接子分子。 STAM1和STAM2A可以被JAK1-JAK3磷酸化,其方式主要取决于某些STAM中存在的基于可诱导酪氨酸的活化基序(ITAM)。通过尚未明确研究的机制,STAM促进特定靶基因(包括Myc)的转录激活。促进JAK / STAT途径活化的第二个衔接子是STATIP(STAT相互作用蛋白),它是WD40蛋白。 STATIPs可以与JAK和未磷酸化的STATs结合,并且可以充当支架蛋白来促进JAKs磷酸化STATs。在JAK / STAT信号通路中起作用的第三种适配器是SH2B / Lnk / APS系列。这些蛋白质既包含pleckstrin同源序列,又包含SH2结构域,并且它们也是JAK磷酸化的底物。 SH2-Bβ和APS均与JAK有关,但前者促进JAK / STAT信号转导,而后者则抑制JAK / STAT信号转导(参考文献1和7)。

jak-stat信号通路

除效应子外,JAK / STAT途径还具有三种类型的负调节剂:SOCS(细胞因子信号传导的抑制剂),PIAS(活化的STATs的蛋白抑制剂)和PTP(蛋白酪氨酸磷酸酶)。也许最简单的是酪氨酸磷酸酶,它可以逆转JAK的活性。最独特的一种是SHP-1。 SHP-1包含两个SH2域,可以与磷酸化的JAK或磷酸化的受体结合,从而促进这些激活信号分子的去磷酸化。其他酪氨酸磷酸酶,例如CD45,似乎也通过某些受体调节JAK / STAT信号通路。负调节器的第二种类型是SOCS。 SOCS蛋白是一个至少包含8个成员的家族。该家族的成员在C端包含一个SH2域和一个SOCS框。 SOCS家族的标志是SOCS盒,该盒介导与Elongin-B / C复合体的相互作用,并将SOCS和相关的目标蛋白JAK偶联至蛋白降解途径。 SOCS框的NH2端包含一个保守的Elongin-B / C结合基序(BC Box),并与Elongin-C结合,进而与Elongin-B,Cullin家族成员和RING指蛋白Rbx-1形成多重。因此,蛋白质复合物充当E3泛素连接酶。 E3泛素连接酶与ATP依赖性泛素活化酶(E 1)和泛素结合酶(E 2))一起,标记具有泛素链的近端蛋白质,泛素化的蛋白质将被蛋白酶体途径降解。 dUB(去泛素化酶)继续循环,SOCS在JAK / STAT途径中完成一个简单的负反馈回路:活化的STAT刺激SOCS基因的转录,而翻译后的SOCS蛋白质与磷酸化的JAK及其受体结合,从而关闭第三类负调控因子是PIAS蛋白:PIAS 1、 PIAS 3、 PIASx和PIASy,PIAS蛋白与激活的STAT二聚体结合,阻止其与DNA结合,PIAS蛋白的具体机制仍不清楚然而,现有研究表明,PIAS蛋白可以与E2连接酶Ubc9结合凤凰彩票app ,从而具有E3连接酶和通过RING指域进行SUMO的活性,尽管有证据表明t STATs可以通过SUMO进行修改jak-stat信号通路,这种修改在负调节中的功能尚不清楚(参考文献8、 9和1 0)。

尽管JAK / STAT信号转导机制相对简单,但其与其他信号转导途径的相互作用使得激活该途径的生物学后果非常复杂。 JAK / STAT信号传导途径还通过SOCS3的转录激活间接促进Ras信号传导。 SOCS3可以与RasGAP(Ras信号传导的负调节剂)结合并降低其活性,从而促进Ras途径的激活。相反,RTK途径可以通过至少两种机制促进JAK / STAT信号传导。首先,某些RTK(包括EGFR和PDGFR)的激活可能导致STATs的JAK独立酪氨酸磷酸化,这可能是由Src激酶引起的。其次,RTK / Ras途径的刺激引起下游MAPK的激活。 MAPK可以特异性磷酸化大多数STATs C末端附近的丝氨酸。此外,它还可以与其他信号通路(c-Jun,IRF 9、 c-Fos,NF-KappaB,SMAD,SP 1)和辅因子(例如p30 0、 CBP,BRCA 1、 MCM 5)的组合改变了激活的STATs的功能,除了激活STAT之外,JAK激酶还可以磷酸化其他信号/转运蛋白,从而使JAK和其他途径(例如MAP激酶)也联系在一起。 STAT也可以通过其他类型的受体参与信号转导,STAT也参与许多疾病,例如乳腺癌(肿瘤),头颈癌(细胞系),多发性骨髓瘤,赤霉素白血病,急性骨髓性白血病,EBV相关的伯基特氏淋巴瘤和疱疹病毒依赖性沙门氏菌依赖性淋巴瘤(参考文献11&1 2)。

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细胞信号传导途径的详细解释:AHR信号传导途径

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